目前，肠道炎症已成为困扰兽医临床的难题与挑战。北京时间10月12日，南京农业大学动物医学院宋素泉教授团队在国际权威学术期刊《细胞报告》上发表题为“Estrogen Receptor β Activation Inhibits Colitis by Promoting NLRP6-Mediated Autophagy”的研究论文。

先天模式识别受体是抵御外来物质入侵的第一道防线，其中NOD样受体可形成炎性小体介导炎性细胞因子的成熟和释放。NLRP6是在肠道上皮细胞中高表达的一种NOD样模式识别受体，除了参与抗感染的免疫调节外，还参与上皮细胞抗菌肽以及粘液的产生，在维持肠道健康过程中具有重要作用。作为一个比较特殊的NOD样受体，NLRP6的调控因子是国际研究的热点，但是大部分研究集中于NLRP6的微生物调控因子，对于其非微生物调控因子尚无揭示。

该研究首先发现了ERβ和NLRP6二者之间的调控关系，并进一步证明ERβ可与Nlrp6基因启动子区域结合直接激活Nlrp6基因表达。此外ERβ还可与NLRP6的NBD结构域相互作用，促进NLRP6炎性小体组装。为了进一步探究ERβ-NLRP6轴在缓解结肠炎症中的调控机制，该研究通过活细胞成像技术观察到NLRP6在可不同时间段招募多种自噬相关蛋白（包括ULK1、BECN1、ATG16L1、LC3B 和p62）并与之互作，促进自噬体的形成及自噬流发展。值得一提的是该研究发现ERβ-NLRP6 轴介导的自噬可通过促进ASC、Casp-1 p20、IL-1β、TNF-α等炎性介质的泛素化降解抑制炎症反应。综上所述，该工作首次揭示了ERβ-NLRP6-自噬途径维持肠上皮细胞稳态和促进肠炎组织修复的调节机制（图1）。首次证明ERβ可通过“基因组”和“非基因组”效应调节肠道上皮细胞中NLRP6转录及炎性小体组装，该研究为肠道炎症的治疗提供了新的思路，为开发肠炎防治的新型药物奠定了理论基础。宋素泉教授团队也在此研究基础上，开发了多种具有免疫调节作用和（或）雌激素效应的药物，并将其应用于兽医临床肠道炎症疾病的治疗。

图1. ERβ促进NLRP6介导的自噬途径抑制炎症反应的机制。

南京农业大学动物医学院宋素泉教授为本文的通讯作者，博士后范文韬、博士研究生丁晨晨、博士研究生刘姝慧为文章的共同第一作者。南京大学医学院附属鼓楼医院，比利时根特大学药学院，中国农科院兰州兽医研究所参与了本研究。本研究受到国家重点研发计划项目(2016YFD0501009、2016YFD0501200)、南京农业大学国际合作与培养项目(2018-AF-20)、江苏省高校重点学科建设项目、国家自然科学基金项目(32002345)、中国博士后科学基金项目(2020M681650)、动物病原生物学国家重点实验室(SKLVEB2019KFKT013)支持资助。

论文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01295-5